Neurociencia: Establecimiento de conexiones

Un edificio que una vez albergó en la Segunda Guerra Mundial una fábrica de torpedos parece un lugar poco probable para un proyecto destinado a mapear el cerebro humano. Sin embargo, el Centro Martinos de Imágenes Biomédicas  un puesto de avanzada del Hospital General de Massachusetts, en un tramo industrializada de la orilla del río de Boston es el hogar de una impresionante colección de máquinas de resonancia magnética. En enero, se deslizó en la cabeza del primer paciente.

Ese análisis sería uno de las primeros llevados a cabo por el Human Connectome Project (HCP), un niño de cinco años, la iniciativa de USA con $ 40 millones de financiamiento por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en Bethesda, Maryland, para mapear el cerebro a lo largo de las comunicaciones a distancia de la red. La red, conocida como el "conectoma”, es una red de fibra nerviosa en paquetes que atraviesan el cerebro y forman la mayor parte de la materia blanca del cerebro que transmite señales entre las regiones especializadas dedicadas a funciones tales como la vista, el oído, el movimiento y la memoria, y las une en un sistema que percibe, decide y actúa como un todo unificado.

El conectoma es asombrosamente complejo y poco comprendido. El HCP se propone resolver esto mediante el uso de la nueva generación de resonancia magnética (MRI), como la utilizada para escanear el cerebro, para localizar a los connectomas de más de 1,000 personas. La esperanza es que esta encuesta va a establecer una base para lo que es normal, y asi arrojar luz sobre lo que las variaciones podría significar para la cualidades como la inteligencia o la sociabilidad, y, posiblemente, revelan lo que sucede si la red va mal. "Estamos cada vez más convencidos de que los trastornos cerebrales, desde la esquizofrenia a la depresión al trastorno de estrés post-traumático, son los trastornos de la conectividad", dijo Thomas Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) en Bethesda y un firme partidario de la HCP. "Por lo tanto, es de vital importancia detectar y cuantificar estas conexiones."

Sin embargo, muchos se preguntan si el NIH está cometiendo un error. Los investigadores todavía tienen que demostrar que las técnicas de resonancia magnética pueden producir una imagen fiable de la conectividad normal, no importa el tipo de conexión anormal probable que se encuentre en los trastornos cerebrales, y algunos investigadores sostienen que las técnicas no han sido adecuadamente validadas. "Me gustaría hacer la neurociencia básica antes de empezar a correr un montón de gente a través de escáneres de resonancia magnética", dice David Kleinfeld, un investigador de la física y la neurobiología de la Universidad de California en San Diego.

El gran desafío

Los defensores contra de que el HCP es un riesgo calculado. "Nadie piensa que esto va a producir un diagrama de cableado que se puede tener para la electricidad en su casa", dice Insel. Sin embargo, se sabe tan poco sobre el conectoma que incluso los mapas en bruto supondría un avance científico importante.

La decisión de tomar ese riesgo fue realizada por el NIH Blueprint para la Investigación de Neurociencia, creada en 2004 como una colaboración entre los 15 institutos del NIH, centros y oficinas que tengan interés en la investigación del sistema nervioso. En 2009, tras cinco años de la financiación de los proyectos más pequeños, el grupo pidió a los funcionarios de todo el NIH a presentar ideas para los grandes desafíos de la neurociencia: programas a gran escala que, Insel, dice, "serían de extremadamente alto impacto, y prácticamente imposible con los mecanismos tradicionales de subvención”.

El grupo recibió un Blueprint de presentaciones, incluyendo una docena de Michael Huerta, un oficial de programas en el NIMH y un miembro de un subcomité del Plan. Huerta, ahora en la Biblioteca Nacional de los NIH de Medicina, comenzó su carrera de investigación en el estudio de la organización de los cerebros de los mamíferos utilizando la vieja escuela anatómica y técnicas de neuro-rastreo, que normalmente requieren la inyección de un compuesto marcador que migra a lo largo de las fibras nerviosas y revela sus rutas . Así que estaba muy familiarizado con las barreras de este tipo de estudios en seres humanos. Por razones éticas, trazadores sólo se puede utilizar post mortem - cuando no emigran lo suficientemente lejos para rastrear longitud completa una fibra.

En 2007, Huerta se sintió fascinado por dos nuevos métodos de imagen no invasivas que, finalmente, podrían permitir a los investigadores estudiar los detalles más finos de la conectividad en el cerebro de los seres humanos vivos. El primero fue la difusión de imágenes de espectro (DSI), desarrollado en 2005 por Van Wedeen, un radiólogo en el Centro de Martino, y su colega. DSI es un refinamiento de la técnica de imagen de dos décadas de edad, con tensor de difusión, que explota la capacidad de la resonancia magnética para detectar la dirección en la que las moléculas de agua se están moviendo en cada punto en el cerebro. Debido a que la mayoría de estas moléculas se mueven a lo largo de las longitudes de las fibras nerviosas, como el agua a través de una tubería, los datos pueden ser utilizados para reconstruir la ubicación de cada fibra y la trayectoria. Lo que añade DSI es una forma más sofisticada de análisis de la señal que permite a los investigadores continuar con el seguimiento de haces de fibras, incluso cuando ninguna parece pasar por detrás de otra, una situación que plantea serios problemas a la vieja técnica.

El segundo método que llamó la atención de Huerta estaba descansando en estado de resonancia magnética funcional MRI (rs-fMRI), en el que la gente piensa en nada en particular, mientras su actividad cerebral se mide. Esto es muy diferente de los estudios funcionales convencionales por imágenes, en la que los participantes se les pide llevar a cabo una tarea cognitiva específica y los investigadores buscan las regiones cerebrales que se activan en el proceso. En rs-fMRI, no hay tarea, y los investigadores buscan correlaciones entre los niveles de actividad en diferentes áreas. La presunción es que dos regiones cualesquiera con una correlación consistentemente alta están vinculadas tal vez por un conjunto real de las fibras nerviosas, pero sin duda, trabajando juntos de alguna manera.

La aplicación de ambos DSI y RS-fMRI ya había dado lugar a una serie de publicaciones de alto perfil. Sin embargo, Huerta se dio cuenta de que pocos grupos realizaron la aplicación de ambos métodos en los mismos temas, y la mayoría de los estudios utilizaron muestras pequeñas, lo que limita su generalización. Por lo tanto, propuso que el fondo de un proyecto de grupo Blueprint Human Connectome Project, que se aplicaría a los dos métodos a cientos de personas. Esto permitiría que el primer estudio a gran escala de comparación debe hacerse entre la conectividad estructural, según ha sido determinado por la DSI, y la conectividad funcional, según lo determina por RS-fMRI. "No hay un enfoque único de neuroimagen le daría el tipo de datos de conectividad estándar de oro que necesita", dice Huerta, recordando su argumento a favor de los dos conjuntos de datos.

El grupo Blueprint estaba intrigado, pero no era ciego a los problemas inherentes a estas técnicas. Una cuestión obvia es la resolución espacial de DSI: cada haz de fibras en la imagen contiene miles de neuronas, lo que significa que se pierda una gran cantidad de estructura en escalas más pequeñas.

Partha Mitra, un neurocientífico de Cold Spring Harbor Laboratory en Nueva York, ilustra el problema que me muestra una serie de imágenes de alta resolución digital de cortes de cerebro de ratón, cada uno de los que tenían algunos de sus neuronas de color con un tinte de color marrón oscuro. En una rebanada tal, mostró como las neuronas que se originaron en la corteza izquierda, a continuación, se ramificaban enviado fibras a zonas de la izquierda y el lado derecho del cerebro. "El cerebro no está hecho de conexiones punto a punto", dijo. "Se compone como árboles."

Este nivel de la estructura del conectoma es invisible incluso los más avanzados métodos de difusión de imagen, dice Mitra, que dirige el cerebro del ratón Proyecto de Arquitectura, una versión paralela de la HCP, financiado por el NIH y la WM Keck Foundation de Los Ángeles, que busca generar un diagrama de cableado de todo el cerebro del ratón usando técnicas de tinción. Y el problema se agrava aún más cuando los datos se convierten en una "matriz de conectividad", que trata de cuantificar la cantidad de cada punto en el cerebro que se conecta a cualquier otro punto pero no puede decir la diferencia entre, digamos, la independencia de dos fibras y una fibra con dos ramas.

El grupo Blueprint también era consciente de las preocupaciones acerca del estado de reposo en los análisis. Al igual que con la forma más familiar de la fMRI, lo que realmente se mide de la actividad neuronal no es en sí la actividad, sino el flujo de sangre. En general se considera que las dos cantidades están estrechamente relacionadas que aumenta el flujo sanguíneo en una región del cerebro cuando las neuronas se activan y necesitan un suministro con más oxígeno. Pero recientemente, los puntos fuera Kleinfeld, en varios estudios han llamado a esa suposición en tela de juicio, que muestra que algunos incrementos en el flujo sanguíneo en el cerebro ocurren sin un aumento en la actividad neuronal. "No hay un simple-a-uno", indico.

Una preocupación menos

Eso hace que los estudios de rs-fMRI particularmente difícil de interpretar, Kleinfeld, añade, aunque sólo sea porque el cerebro se encuentra en reposo-actividad el Estado puede fluctuar en los mismos plazos que sus vasos sanguíneos. Una reciente revisión RS-fMRI admite que esta fluctuación vascular "sigue siendo una preocupación". Otros estudios muestran que incluso algo tan simple como el patrón de un sujeto de la respiración o leves movimientos de la cabeza de manera significativa puede confundir mediciones las mediciones de rs-fMRI.

Incluso dejando a un lado las dificultades técnicas, no había ninguna garantía de que la recogida de los connectomas de cientos de personas que llevan a generalizaciones interesantes. "Por supuesto que podía imaginar situaciones en las que los diagramas de cableado de todo el mundo son muy diferentes", dice Gregorio Farber, el oficial de programa en el NIMH, que gestiona el proyecto conectoma. Sin embargo, el grupo Blueprint se dejó influir por el argumento de que los datos imperfectos son mejores que no tener datos. "El comité preguntó:" ¿Vamos a tener mejores métodos en cinco años?", Recuerda Huerta. "Estoy seguro de que lo haría. Pero si seguimos esa regla, no hay ciencia alguna que hacer.

Al grupo también les gustó el hecho de que los hallazgos podrían ser de aplicación general a los clínicos, así como científicos, preguntas. "Pensamos que podríamos hacer algo como lo que hicimos con el Proyecto Genoma Humano, porque una vez que tenga ese mapa del cerebro que se puede comparar con mapas similares en todo el desarrollo, o con los mapas de los sujetos con diferentes trastornos de la los circuitos del cerebro".

Un modelo para el cerebro

En julio de 2009, el grupo anunció su Plan elección del HCP como uno de los tres grandes desafíos los otros dos se centraron en el dolor y las drogas para los trastornos del sistema nervioso y al mismo tiempo poner una solicitud de propuestas. El 15 de septiembre de 2010, el INS anunció que sería la financiación de dos propuestas de HCP.

El mayor de los dos se encuentra a 5 años de camino, el esfuerzo de 30 millones de dólares dirigido por David Van Essen, un neurobiólogo de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri, y Ugurbil Kamil, un pionero de la fMRI en la Universidad de Minnesota, en Minneapolis. Durante la primera fase, ahora a punto de concluir en Minneapolis, este equipo ha desarrollado un escáner que será capaz de doblar la resolución de MRI.

Una vez terminado, el escáner se trasladó a la Universidad de Washington, donde comenzará inmediatamente el escaneo. El plan es utilizar tanto la DSI y rs-fMRI para estudiar a 1,200 personas: 300 gemelos idénticos y 300 gemelos no idénticos y 600 hermanos no gemelos. Esto permitirá a los investigadores a explorar cuánto de la conectividad del cerebro está trazado por los genes. Los voluntarios también completaran las pruebas de comportamiento y otros protocolos de resonancia magnética funcional, magnetoencefalograma y electroencefalograma, de modo que la estructura del cerebro puede ser más correlacionada con la función. Todos estos datos se harán públicos, permitiendo a los investigadores afiliados a responder sus propias preguntas, y el grupo Van Essen planea lanzar un conjunto de nuevas herramientas de análisis de datos. Van Essen, dice, "ha sido una industria casera. Pero esperamos que este proyecto permita un enfoque unificado y rico.

El más pequeño del proyecto HCP  de 3 añosn de esfuerzo costara $ 8.5 millones de dólares y estará dirigido por Bruce Rosen, un radiólogo en el Hospital General de Massachusetts, y Arthur Toga, neurólogo en la Universidad de California en Los Ángeles consistente en la construcción de un escáner fMRI nuevo y optimizado para la recogida de datos de seguimiento de fibra. La idea era aumentar masivamente la fuerza del gradiente de la máquina una medida de la rapidez con que el campo magnético de la resonancia magnética varía de un punto a otro en el cerebro. Un gradiente más intenso es como "un espejo grande en un telescopio", dice Wedeen, quien es director de conectómica en el Centro de Martino. Al mismo tiempo hace que el instrumento sea más sensible a las señales débiles, y le da una mayor resolución. La máquina que ha sido construida es la que recoge imágenes del cerebro desde enero, pero será necesario ajustar mucho más y las pruebas antes de que se ha optimizado para su uso rutinario. Pero los investigadores ya han logrado un aumento de diez veces en la sensibilidad a la señal de la difusión de agua, lo que permite a su escáner rastrear de manera mucho más presa las conexiones.

En un comunicado de prensa anunciando el lanzamiento de la HCP, en julio de 2009, Insel dijo que el proyecto de "mapear el diagrama de cableado de todo el cerebro, es tomar una imagen del vivir humano", y que este mapa podría estar relacionado con "el espectro completo de la función cerebral en la salud y la enfermedad ". Estas ambiciones pueden o no tener éxito en cinco años. Pero el proyecto todavía tiene su lugar, dice Sebastian Seung, un neurocientífico computacional en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, que estudia la conectividad cerebral a nivel celular. "Creo que es un error pensar que tenemos que mirar a cada célula en todas las regiones del cerebro para lograr un progreso científico", dice Seung, que no está involucrado en el HCP.

Pero también hace hincapié en que el mapa de la conectividad de HCP será, como mucho, un comienzo. "Eso sólo va a decirnos dónde mirar", dice. "Entonces tenemos que estudiar las células reales para aprender más", para averiguar cómo las redes del cerebro realmente transmiten la información.

Fuente: http://www.nature.com